前言
5月22日，鐘南山院士指出，2023年新冠第二波疫情于4月中旬起峰，5月底出現小高峰，感染數約4000萬每周，高峰將在6月底到來，每周約有6500萬人感染[1]。
中國數據：血液腫瘤患者首次感染Omicron病死率達10.5%[2]
北大人民醫院黃曉軍教授團隊開展了一項單中心研究[2]，納入在2022年12月7日至2022年12月25日期間入院且不需要造血干細胞移植（HSCT）或處于移植前狀態的成人患者，分析數據截止時間為2023年1月8日。結果顯示，入組的412例感染者均為Omicron株感染（主要為急性白血病，CML，漿細胞病，淋巴瘤和CLL），且接受以奈瑪特韋片/利托那韋為主的小分子抗病毒藥物治療以及預防性激素抗炎治療。然而，其中仍有10.4%進展為肺炎，重癥/危重癥率達到5.3%。
更令人關注的是在86例晚期患者中，重癥/危重癥率顯著高于穩定性疾病患者（17.6%vs 2.7%，p＜0.001)，病死率顯著更高（10.5%vs 0%，p＜0.001），30天OS率則顯著更低（74.2%vs 100%，p＜0.0001）（圖1）。多變量分析發現，年齡＞65歲，合并癥以及晚期疾病是血液腫瘤患者新冠感染發展為危重癥的不良預后因素。
當前疫苗無法降低血液腫瘤患者
Omicron感染危重癥率，“肉搏”是無奈之舉
在黃曉軍教授團隊的研究中，接種疫苗的患者與未接種患者的危重癥發生率無顯著差異，分別高達72.7%和64.9%（p=0.451），而這可能與Omicron變異株較強的免疫逃逸能力，疫苗類型和保護期內疫苗接種劑次的不足相關[2]。
美國一項研究顯示，mRNA疫苗的有效性在血液瘤患者中下降最為明顯，接近50%[3]。這是因為，血液瘤疾病和/或抗腫瘤治療誘導了B細胞或漿細胞耗竭和/或B細胞受體信號通路的破壞，導致疫苗在血液瘤患者中引起抗體應答的反應受損。甚至，46%的CLL患者在接種2劑mRNA疫苗后，仍無法產生抗體應答[4]。
血液腫瘤患者新冠感染結局[3,6,7]
“二陽”病死率12%[5]，血液腫瘤患者亟需有效預防保護手段
對于腫瘤患者新冠重復感染的臨床結局，此前已有研究進行了評估。一項研究[5]納入了2021年12月之前包括血液腫瘤患者在內的1806例新冠感染癌癥者。結果顯示，與初次感染相比，二次感染的新冠癥狀發生率更低（52.9%vs 91.2%，p=0.0008），所需的新冠特異性治療也更少（11.8%vs 50%，p=0.0013）。但是，二次感染的14天病死率仍高達11.8%。
長效中和抗體可降低血液腫瘤患者新冠感染全因死亡率2倍以上，但目前國內僅在香港獲批
一項真實世界研究[6]針對接受替沙格韋單抗/西加韋單抗長效中和抗體組合暴露前預防后出現Omicron株突破性感染的血液腫瘤患者的臨床結局進行了評估。結果顯示，使用替沙格韋單抗/西加韋單抗長效中和抗體組合進行暴露前預防可顯著降低新冠住院率（15.6%vs 46.7%，p=0.001），并將全因死亡率降低2倍以上（4.4%vs 13.3%）。
《成人血液病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國專家共識（2023年版）》[7]建議，暫緩接種或不接種新冠疫苗以及接種后無法產生有效免疫應答的血液病患者，可考慮應用長效中和抗體進行新冠病毒暴露前預防，但不可替代疫苗接種。替沙格韋單抗/西加韋單抗長效中和抗體組合已獲得美國、歐盟以及中國香港等多個國家及地區緊急使用授權（EUA），用于新冠的暴露前預防和感染后治療。由于目前全球各國家和地區的主要新冠流行株特征不同，已在美國暫停授權，但其原有授權在歐盟、日本以及中國香港地區仍然保留，具有良好的可及性。
上述研究和專家共識為血液腫瘤患者在“二陽”高峰期的預防提供了最新的循證參考依據。但臨床中需注意，應用中和抗體時應關注其對不同變異株的中和活性，如替沙格韋單抗/西加韋單抗長效中和抗體組合對BA.4/5變異株具有高度的中和活性，但對于XBB株的中和活性出現較大幅度降低。
新型疫苗及中和抗體將有望使血液腫瘤患者擺脫新冠“肉搏”狀態
后疫情時代，血液腫瘤患者仍是新冠感染重點防治的核心人群目前已基本形成由疫苗以及長效中和抗體組成的綜合預防策略。隨著新冠病毒不斷變異與逃逸能力的增強，新型疫苗和中和抗體的研發也在不斷加速?？上驳氖?，我國已有可以覆蓋XBB變異株的疫苗獲批開展臨床研究[1]。同時，新一代中和性抗體的Ⅰ/Ⅲ期暴露前預防研究已在開展中[8]。期待未來能有更多的有效預防和治療手段共同助力血液腫瘤患者走出疫情。
參考文獻
1.2023大灣區科學論壇生物醫藥與健康分論壇演講.
2.Zhu,X.,et al.,COVID-19 infection in patients with haematological malignancies:A single-centre survey in the latest Omicron wave in China.Br J Haematol,2023.
3.Tenforde MW,Patel MM,Ginde AA,et al.Effectiveness of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Messenger RNA Vaccines for Preventing Coronavirus Disease 2019 Hospitalizations in the United States.Clin Infect Dis 2022;74:1515-24.
4.Agha M et al.Preprint published online.medRxiv.2021;3.Haberman RH et al.Ann Rheum Dis.2021;80:1339-1344.
5.Cortellini,A.,et al.,Natural immunity to SARS-CoV-2 and breakthrough infections in vaccinated and unvaccinated patients with cancer.Br J Cancer,2022.127(10):p.1787-1792.
6.Song Q,et al.J Clin Oncol.2022 May 1;40(13):1414-1427.
7.Westblade LF,et al.Cancer Cell.2020 Nov 9;38(5):661-671.e2.
8.Marchesi,F.,et al.,Passive pre-exposure immunization by tixagevimab/cilgavimab in patients with hematological malignancy and COVID-19:matched-paired analysis in the EPICOVIDEHA registry.J Hematol Oncol,2023.16(1):p.32.
9.中國康復醫學會血液病康復專業委員會,中華醫學會血液學分會.成人血液病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國專家共識（2023年版）[J].中華血液學雜志,2023,44(1):19-25.
10.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05648110.
